ALS渐冻症临床失败的秘密被最新蛋白组学技术解开！

2025年08月26日，美国埃默里大学联合梅奥诊所等研究团队在顶级期刊Cell上发表了题为《Molecular impact of antisense oligonucleotide therapy in C9orf72-associated ALS》的研究论文，深入剖析了反义寡核苷酸（Antisense Oligonucleotide, ASO）药物BIIB078在C9orf72突变的肌萎缩侧索硬化症（c9ALS）患者中的分子作用机制。借助最新的NULISA超灵敏蛋白组学技术，研究者筛选鉴定了CCL26作为BIIB078的新型药效学（pharmacodynamic，PD）生物标志物，并强调ASO疗法亟需新的、可靠的生物标志物，这对未来ASO疗法设计和神经退行性疾病治疗具有重要指导作用，对其他复杂疾病的治疗也具有广泛的意义。

研究背景

本研究旨在通过对接受BIIB078治疗的c9ALS患者进行多维度的分子和神经病理分析，明确BIIB078在中枢神经的分布特征、对疾病病理的影响、体内免疫应答及更优的药效标志物，为未来ASO疗法的优化提供重要依据。

关键研究方法和结果

• ASO治疗后c9ALS患者体液生物标志物分析：免疫测定ASO治疗后的c9ALS患者脑脊液中poly(GP)（DPR标志物）和BIIB078的含量，发现6例患者中有5例患者的poly(GP)降低（平均降低37.2%），但个体差异显著，且临床评分没有相关性（ALSFRS-R）。BIIB078的含量和poly(GP)的水平也呈现很大的个体差异，4例患者没有相关性，2例存在相关性，这说明poly(GP)并不是可靠的BIIB078药效评估指标。
  
  

• BIIB078治疗后c9ALS患者免疫图谱分析和新型药效学生物标志物筛选：为了筛选鉴定BIIB078药效评估的可靠标志物，研究人员采用了NULISA（NUcleic acid Linked Immuno-Sandwich Assay）超灵敏蛋白组学技术（该技术检测灵敏度可达fg/mL级别，同时可在uL级的临床样本中一次性系统性定量检测数百种蛋白靶标），借助NULISAseq中枢神经系统检测试剂盒（120+靶标）和NULISAseq炎症和免疫检测试剂盒（250靶标)【具体检测靶标清单见文末】，分析了6例接受BIIB078治疗的c9ALS患者的79个脑脊液（Cerebrospinal Fluid, CSF）样本，比较第一次和最后一次给药后的蛋白水平。结果发现，促炎细胞因子和细胞因子受体显著增加，包括TNFRSF11B、CSFR2B、GDF15和CCL26等。其中CCL26在所有病例和时间点表现出稳健且持续的增加，而且CCL26在两个NULISAseq Panel中呈现非常一致的结果。经过独立免疫测定也验证了CCL26可作为BIIB078的药效学生物标志物。
  
• BIIB078药物在中枢神经的分布：通过免疫组化、原位杂交（RNAscope)及板式寡核苷酸电化学发光免疫测定(POE)分析，发现BIIB078在中枢神经系统广泛分布。且给药剂量越高，组织中BIIB078浓度越高，脊髓中含量也与其它脑区浓度呈正相关性。证明了鞘内注射的BIIB078可广泛渗透中枢神经系统，分布特征也与给药时间和剂量相关。

• BIIB078治疗患者的c9orf72及相关病理标志物分析：定量PCR分析发现C9orf72总转录水平在BIIB078治疗组和对照组中没有差异，内含子G₄C₂转录本虽然呈降低趋势但无统计学差异。用串联质谱（TMT-MS）检测C9orf72蛋白在脊髓中的丰度，ASO治疗前后也无统计变化。而且标志物poly(GP)、poly(GA)、pTDP-43以及tSTMN2的水平，在治疗组和对照组无差异，这表明BIIB078未能有效清除中枢神经系统中c9orf72毒性蛋白及相关病理指标。
  
  

研究意义和展望

2022 年 3 月，Biogen 和 Ionis 公司因 ASO 药物 BIIB078 未能改善渐冻症患者临床获益，宣布终止联合开发。BIIB078 虽能在部分患者中降低脑脊液 poly (GP)，但无法有效清除中枢神经系统内的 c9orf72 毒性蛋白（如 DPR、pTDP-43），且药物分布与病理改善无显著关联。

本研究通过多维度整合分析 BIIB078 治疗患者数据，在分子层面深入解析了其临床试验失败的深层机制，为渐冻症乃至神经退行性疾病治疗领域提供了宝贵的经验教训。

本研究清晰地揭示了既往药效学标志物（如 poly(GP)）与大脑组织中的核心病理改变之间可能存在的巨大脱节。这表明，药物临床试验亟需更为准确、可靠、稳定的药效评估标志物。而筛选鉴定更可靠的新型标志物，需要兼具突破性灵敏度和超多重能力的蛋白组学技术。本研究正是采用了 NULISA 技术，借助其个位数 fg/mL 级的检测灵敏度、可以从uL级的临床样本中系统性定量检测数百种蛋白靶标的性能，首次在人类中枢神经系统中，系统地描绘了 ASO 药物可以引发的持续的、可被监测的免疫应答，并成功筛选得到了 BIIB078 的药效学生物标志物 CCL26。

NULISA 技术自 2024 年 1 月商业化以来，已经得到了逾百家研究机构和制药企业的采用，包括哈佛大学、斯坦福大学、香港科技大学、首都医学科学创新中心、赛诺菲、礼来、昱言科技、镁景科技等。我们期待NULISA技术持续在全球范围内，助力加速复杂疾病（神经退行性疾病、自身免疫性疾病等）的药物研发和临床转化进程。

本研究采用了 NULISA 和 RNAscope 两项技术--这两项技术均由罗宇龄博士领衔的团队分别在 Alamar 和 ACD 公司发明和商业化。

参考文献

[1]. Zachary T. McEachin, Mingee Chung et al. Molecular impact of antisense oligonucleotide therapy in C9orf72-associated ALS. Cell 188, 1–12, November 13, 2025

本研究采用的NULISA检测Panel靶标清单

公司介绍

COMPANY INTRODUCTION

公司专利的NULISA™技术和ARGO™ HT自动化平台相结合，作为兼具“超灵敏”和“超多重”检测性能的突破性蛋白检测系统，在同一个平台上同时具备 “高通量蛋白质组学” 和 “聚焦蛋白标志物” 两种检测模式。借助fg/mL级的灵敏度，超多重检测能力，12个log的动态范围，全自动工作流程和一以贯之的特异性，形成了第一个有机会赋能蛋白标志物 “从发现、验证、到转化” 完整生命周期的技术平台。